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导读：二甲双胍是治疗2型糖尿病（T2DM）的主力军。《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》建议，在没有胰高血糖素样肽?1受体激动剂（GLP?1RA）或钠?葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）心肾保护强适应证的情况下，二甲双胍应作为T2DM的首选一线降糖药物，并一直保留在糖尿病治疗方案中。
那么，当二甲双胍单药效果不好时，谁是它的黄金搭档呢？
二甲双胍的降糖“标签”
——减少肝糖输出，增加胰岛素敏感性
二甲双胍的降糖机制方面有两个显著的标签——减少肝糖输出和增加胰岛素敏感性，作用机制包括：
?作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；?作用于外周组织（肌肉、脂肪），提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸；?作用于肠道，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，促进葡萄糖向肠道排泄，提高 GLP?1 水平。
二甲双胍联用“口服降糖药”
二甲双胍可降低HbA1c 1.0%~1.5%，当单独使用二甲双胍治疗效果不好时，应根据患者自身情况，参考指南适当加用α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、磺脲类、二肽基肽酶 4 抑制剂（DPP?4i）、SGLT-2i等其中一种。
1.二甲双胍联用“α-糖苷酶抑制剂”
α-糖苷酶抑制剂（包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖）可有效降低餐后血糖，增加机体对胰岛素的敏感程度。
药物联用
?获益：二甲双胍与α?糖苷酶抑制剂联合，可兼顾空腹血糖和餐后血糖。超重 T2DM 患者在二甲双胍疗效不佳时，联合阿卡波糖能更好控制血糖和体重。
?风险：这两类药物都具有一定的胃肠道不良反应风险，联合应用需留意。
?联用方法：二甲双胍餐后口服0.5g，α-糖苷酶抑制剂每日3次，进餐时服用。
表1 a糖苷酶抑制剂使用建议
2.二甲双胍联用“噻唑烷二酮类”
噻唑烷二酮类与二甲双胍均可改善胰岛素抵抗，但二者的作用机理不同，作用部位也有差异。前者主要是改善整体胰岛素敏感性和促进外周组织（骨骼肌）摄取葡萄糖，抑制脂肪组织向血中释放游离脂肪酸，用于以胰岛素抵抗为主的患者；后者主要抑制肝糖输出以及改善外周组织胰岛素抵抗，增加对葡萄糖的利用，对以肝脏葡萄糖输出增多的空腹血糖升高的患者为宜，故两者联合对于胰岛素抵抗为主的糖尿病，降糖效果更理想。
药物联用
?获益：二甲双胍与噻唑烷二酮类联合治疗时，降糖疗效和改善胰岛素抵抗的作用优于单用噻唑烷二酮类或二甲双胍。
?风险：需注意体重增加、水钠潴留等风险。
?联用方法：二甲双胍餐后口服0.5g；吡格列酮15-30mg或罗格列酮4mg，每日1次口服。
3.二甲双胍联用“DPP-4i”
DPP-4i是一种基于肠促胰岛素的新型降糖药物，能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平，低血糖风险低。
药物联用
二甲双胍具有降低胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能的作用，两药物联用能有效改善血糖水平且耐受性良好。
?联用方法：可选择复方制剂有西格列汀二甲双胍片，有两个不同的规格，50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍以及50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍。通常的给药方法是每日2次，餐中服药。
4.二甲双胍联用“SGLT-2i”
SGLT-2i主要作用于肾脏近曲小管，通过抑制人与体的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖水平，低血糖风险低。
药物联用
二甲双胍单药控制不佳的 T2DM 患者联合SGLT2i可进一步降低血糖，显著减轻体重及改善血压控制。SGLT2i可以显著降低 T2DM 患者的主要不良心血管事件和死亡风险、心力衰竭住院风险及肾脏不良结局风险。
?联用方法：二甲双胍餐后口服0.5g，SGLT-2i（如卡格列净、达格列浄、恩格列净等）每天1片。
表2 SGLT2i 使用建议
5.二甲双胍联用“磺脲类”
磺脲类药物可促进胰岛素分泌，起效迅速，药效维持时间长，与二甲双胍联合，作用机制互补，具有更全面针对2型糖尿病病理生理缺陷的特点。
药物联用
二甲双胍与磺脲类药物联合，协同增效，但需注意体重增加和低血糖风险。
?联用方法：二甲双胍餐后口服0.5g；不同品种的磺脲类药物用法用量如表3。
表3 磺脲类药物使用建议
6.二甲双胍联用“格列奈类”
药物联用
格列奈类和磺脲类一样属于胰岛素促泌剂，本类药物属于餐时促胰岛素分泌剂，降糖作用短而快，可增加体重。与二甲双胍联用具有协同增效作用。
?联用方法：二甲双胍餐后口服0.5g，格列奈类（瑞格列奈0.5-1mg、那格列奈60-120mg）每天3次餐前即刻口服。
二甲双胍联合“注射类降糖药”
——胰岛素、GLP-1RA
1.二甲双胍联合“胰岛素”
胰岛素降糖效力强，但可能存在几方面风险，如增加低血糖、体重和心血管风险。二甲双胍可增强肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，与胰岛素联合治疗时可减少胰岛素的用量。因此，口服降糖药治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者启动胰岛素治疗后建议保留二甲双胍。相较于单用胰岛素治疗，二甲双胍联合胰岛素治疗显著提高降糖疗效，减少胰岛素用量，降低体重增加和低血糖风险。每日多次胰岛素注射或胰岛素泵强化治疗的住院 T2DM患者，联合二甲双胍治疗可显著减少血糖波动和夜间低血糖的发生风险。
药物联用
?联用方法：二者的联用方法较为灵活，需依据临床具体情况而定。
（1）伴有肥胖的2型糖尿病已经并且正在接受胰岛素治疗，血糖控制不理想者，可加用足量的二甲双胍（每次0.5g，tid），根据需要调整胰岛素用量，本类患者的用药特点是足量二甲双胍的基础上补用胰岛素治疗。
（2）三餐前注射短效胰岛素者：常常夜间及清晨基础血糖控制不理想，或者有黎明现象导致高血糖不易控制，可于22点加服0.25-0.5g的二甲双胍以控制次晨零点到早餐前血糖。
（3）控制漏餐血糖和控制餐后血糖：使用预混胰岛素者，每天注射两次或一次，常于早晚餐前注射，可能出现午餐后血糖或早晨血糖、晚餐后血糖控制不好，这时我们可以根据不同情况给予餐前服用速效二甲双胍0.25-0.5g，可以起到很好的控制血糖作用。对于使用中长效胰岛素的患者来说，通常每天注射1次，一般早晨空腹血糖控制较好，这时可以使用二甲双胍控制白天血糖，通常于早、中、晚餐前或后给予二甲双胍0.25-0.5g。
（4）改善胰岛素的敏感性：对胰岛素不敏感的患者，或胰岛素用量较大者，可考虑与二甲双胍联合改善胰岛素的敏感性以减少胰岛素用量，用量要根据病情而定。
2.二甲双胍联合“GLP-1RA”
GLP-1RA是基于肠促胰岛素的新型降糖药物，除外降糖，还具有减重、改善血脂紊乱、改善胰岛素敏感性等作用。
药物联用
二甲双胍联合GLP?1RA，可进一步降低HbA1c，提高血糖控制达标率，改善胰岛 β 细胞功能和胰岛素抵抗，降低体重和收缩压，且不增加低血糖事件的发生风险。我国研究显示，与格列美脲联合二甲双胍相比，利拉鲁肽联合二甲双胍的降糖疗效相当，但患者的体重和血压显著降低，低血糖发生风险更小，胃肠道不良反应增加。GLP?1RA可以显著降低 T2DM患者的主要不良心血管事件风险，并减少新发大量白蛋白尿风险。
?联用方法：二甲双胍餐后0.5g，GLP-1RA根据不同的制剂用法如表4。
表4 GLP-1RA的使用建议
参考文献
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DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20230305-00131
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